血栓四项（TAT、PIC、TM、tPAI·C）临床应用|孕产妇|血栓|妊娠|检验|

弥补凝血常规筛查试验短板的新标志物：1、TAT 血浆凝血酶-抗凝血酶复合物2、 PIC  纤溶酶-α2纤溶酶抑制物复合物3、 tPAI·C  组织纤溶酶原激活物/纤溶酶原激活物抑制剂-I复合物4、 TM 血栓调节蛋白 TAT与“DIC弥散性血管内凝血”慢性DIC中TAT虽增高，但整体止凝血状态可被肝脏代偿性纠正。纤溶抑制型DIC（DIC早期）或纤溶亢进型DIC（DIC后期）的TAT均会增加，并且由于纤溶抑制型DIC（DIC早期）纤溶变化幅度很小，因此TAT的增加更加明显。日本血栓止血学会的学术标准化委员会《纤溶优势型DIC的病态诊断指南（2006年）》中，将“TAT≥20μg/L且PIC≥10μg/mL”作为诊断必要条件。即使是血小板计数＜120×109μg/mL的感染性疾病患者（仍存在血小板消耗性减少），如TAT＜7ng/mL，提示发生DIC风险较低。TAT对于感染性疾病患者的DIC趋势预测，是一种阴性预测值较高的标志物。TM与“动静脉血栓”静脉血栓诱因繁多，发生血栓性疾病时，TAT显著增高。但TAT增高特征与血栓类型无关，与原发病密切相关，特别是肿瘤与严重创伤。例如：在较轻的血栓负荷或高凝状态下，若TAT显著增高应考虑隐匿病因；抗凝血蛋白缺乏或狼疮抗凝物阳性时，若TAT轻度增加，提示机体动员抗凝系统；如果高凝状态/血栓患者TAT呈正常水平或偏低，提示止凝血功能失衡/失代偿。TAT对于动脉血栓的价值在于溶栓后24-72小时动态监测。动脉血栓属于混合型血栓类型，其纤维蛋白负荷远低于静脉血栓，患者最初不会出现TAT明显增高情况。在rt-PA溶栓初期，TAT浓度显著增加，而再关注早期阶段，TAT会出现进行性增高。溶栓2小时之后，TAT迅速降低，提示治疗有效，若治疗36小时后TAT再度增高，提示出现再梗死风险。TAT与“恶性肿瘤并发VTE”恶性肿瘤导致的病理性高凝状态和血栓风险贯穿病程始终。准确识别VTE高危患者，合理使用药物/机械性预防措施，可降低显著VTE发生率。研究显示，D二聚体升高与癌症患者总体生存期缩短显著相关，D二聚体水平每增加1倍，患者死亡风险（HR）增加1.5倍，其水平升高可作为脑瘤、淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌和前列腺癌患者死亡风险的预后评估指标。TAT的表达与D二聚体指标同步，因此临床更倾向于对进展期的肿瘤患者进行TAT与D二聚体联合检测。联合检测显示两项指标均进行性增高提示患者临床结局与VTE发生风险，因此需要给予密切关注并及时干预。PIC与急性缺血性脑卒中     PIC在阿替普酶注射后3小时达到峰值，对于大部分愈后较好的患者PIC 会在3小时后每3小时衰减50%至24小时几乎恢复到正常参考区间范围内。由于患者对于阿替普酶的反应程度不同，PIC的峰值呈多样性。但无论患者峰值高低程度如何，愈后较好的患者的整体的变化趋势是相同的。本实验中D-dimer，FDP从6小时后才开始出现衰减，相较于PIC滞后了3小时，这主要是由于D-dimer与FDP处于纤溶系统的末端，而PIC直观的反映纤溶酶的状态。临床中至死性脑出血的发生大多在6小时内，因此PIC较另外两者在6小时内更有临床实用价值。PIC、D-二聚体和FDP联合检测可定量反映静脉注射阿替普酶对纤溶系统的影响。对于预后良好的患者，静脉滴注阿替普酶不会损害血管内皮的状况。  tPAT-C与“病理性妊娠”妊娠生理性高凝特征表现为纤维蛋白原、因子VII、VIII、IX、X、XI和XII浓度随孕周增加逐渐上升，vWF含量与因子VIII浓度同步增加。抗凝血蛋白浓度不同幅度降低；纤溶原活化抑制物（PAI-1与PAI-2）水平逐渐增加。这种高凝状态进行性加重直至妊娠晚期，并可持续至产后6周左右，在产褥期达到高峰后才逐渐恢复正常。病例1，女，29岁，主因“孕2产0孕33+1周，发现血压升高2d”。入院前2d院外发现血压190/100mmHg，尿常规提示尿蛋白（4+）。入院诊断：（1）孕2产0孕33+1周 （2）中度子痫前期。入院后予解痉、降压、促肺治疗，于2019-11-16行剖宫产手术，分娩一活婴，术中出血300ml。  该名患者D二聚体下降、tPAT-C下降表明患者虽血管损伤持续但由于终止妊娠其慢性DIC过程被遏制，纤溶亢进得以缓解，该名患者出血与DIC风险较低。tPAI-c与 PIC用于“剖宫产术中大出血”鉴别先前DIC继发性纤维亢进与原发性纤溶tPA引发大出血较难鉴别，需进行血栓弹力图检测。现阶段，tPAI-c与 PIC可以作为指标进行鉴别，即PIC增高提示DIC引发继发性纤溶出血，tPAI-c提示原发性纤溶。但该指标是否具有代表性以及是否与血栓弹力图具有同样作用需更多观察。tPAI-c与“肥胖”相关联脂肪组织的内分泌作用可释放PAI-1、激活血小板与凝血并释放PAI抑制纤溶，严重肥胖患者血浆中PAI均较高。一名肝移植术后的肥胖患者因未接受足够抗凝治疗而出现多部位门脉血栓。患者右肢血流速较差，给予低分子肝素后D二聚体持续下降。然而患者tPAI-c仍处于高位，经基因检测发现患者PAI-1出现4G4G突变，PAI-1持续较高导致tPAI-c代偿性增高，进一步增加抗凝药物华法林、利伐沙班后患者指标正常。tPAI-c与“癌症”癌细胞血路转移会对局部甚至全身纤溶造成影响，特别是对腹壁瘤栓的形成造成影响。贴合在血管壁的瘤栓释放TPA形成局部纤溶溶解纤维蛋白，使肿瘤细胞与血管壁贴合，从而进一步转移至其他器官。因此，肿瘤血路转移患者tPAI-c会出现增高。TM与“新冠肺炎”新冠中很多病人出现了ARDS急性呼吸窘迫综合征,造成全身性的炎症，细胞因子风暴，最典型的指标就是TM升高。还有由于各种原因造成DIC合并多器官功能衰竭，广泛的血管损伤，此时血中TM浓度增加。值得注意的是，出现急性肾衰，肾功能损坏时，TM会明显升高。非急性肾功能损害，TM不会有明显升高，因为TM能从尿液中排出。因此对TM的认知要综合评判，考虑到肾功能的问题。TM与“脓毒症”脓毒症若出现严重感染会导致DIC合并多器官功能衰竭，不控制原发病，只进行凝血干预，死亡率是非常高的。TM在脓毒症中起着重要作用，脓毒症DIC的时候凝血酶的生成量非常惊人，血管损伤使TM的结构大量崩解，原因在于凝血酶原含量非常高，在刺激的情况下非常高的凝血酶原大部分变成凝血酶，不是血管内皮表面的TM完全能够接受的，血管损伤使TM的结构大量崩解，有效的TM变少，真正TM能在细胞膜上起作用的越来越少，这样一个过程使病程变慢，如果人为不干预，过程不会太持久，所以现在有人工重组替代治疗，但成功与否还在临床试验当中。血栓是一种起病隐匿、发病突然的高死亡率疾病，不管是动脉血栓、静脉血栓或微血管血栓，都对人类健康有着巨大威胁。多项研究表明，对各临床科室血栓高危人群的早期检测诊断，可实现早期干预，早期治疗，有效减少血栓对人体健康的危害。临床应用新血栓六项既能实现pre-DIC预判以及DIC分型，也能即时准确指导抗凝或溶栓治疗决策。广泛应用于骨科、心内科、ICU、妇产科、血液科等临床科室，并推荐以下人群进行检测：1骨科等手术后患者2疑似DIC、心梗患者3接受溶栓治疗的患者4高龄体检人群5产科、病理妊娠患者6以及其他凝血或纤溶异常的患者等分享一篇论文：北京大学第三医院张文静、乔艳、吴瑀峰等老师发表在《THE JOURNAL OF Obstetrics and Gynaecology Research》的学术论文：Trimester-specific reference intervals of TAT, TM, tPAI-C and PIC for healthy Chinese pregnant women。众所周知，准确可靠的实验室结果和适用的参考区间是健康评估、疾病诊断、治疗监测和预后判断的重要依据。因此，建立或选择适宜可靠的参考区间是临床实验室做好医疗服务和质量保证的重要任务之一。重点摘要1.为了降低产前和产后的出血风险，并在怀孕和分娩期间维持胎盘功能，生理性高凝状态伴随着整个妊娠期。凝血和纤溶系统的异常状态可能导致孕产妇发生静脉血栓栓塞症（VTE）的风险比一般人群高50倍，而静脉血栓栓塞症（VTE）是导致孕产妇死亡的主要产科原因之一。参考区间是医学中最强大的医疗决策工具，用于临床医生正确解释实验室结果，对决定患者是否需要进一步检查和治疗具有重要意义，非妊娠妇女或健康男性的凝血项目参考区间不适用于孕产妇，可能影响妊娠期疾病的准确诊断和有效治疗。TAT、TM、tPAI·C、PIC是凝血系统、纤溶系统和内皮系统的新指标。在将这些指标普遍用于妊娠期间与血栓形成有关的疾病的临床评估之前，因此，有必要为健康孕产妇建立参考区间。2.孕产妇许多疾病发病机制被认为与血栓形成有关，如胎儿生长受限、先兆子痫和自然流产，它们被认为是由于胎盘血管中血栓形成而导致胎盘闭塞和结构变化，最终导致胎盘灌注不足。妊娠期间处于血栓前状态，凝血、抗凝、纤溶和抗纤溶系统均处于较高水平。在这项研究中，医院收集了190名健康孕产妇，并确定了三个区间的健康孕产妇参考时间间隔。最终研究表明，TAT、TM、tPAI·C的水平从孕早期（妊娠5-12周）到孕晚期（妊娠28-40周）显着增加，而PIC的水平并没有随着孕周的增加而发生显著变化。在先前的研究中，孕产妇的TAT水平显著高于非孕产妇，参与研究的孕产妇平均胎龄为36周，与本文研究中怀孕3个月的孕产妇数据相似。本文研究还发现妊娠1个月的孕产妇TAT水平处于正常范围，并且随着孕周的增加，TAT水平呈上升趋势。在Joly's的研究中，TAT水平也随着胎龄的增加而逐渐升高，但其水平远低于本文的研究。原因可能与不同的实验方法有关，但研究者发现本文的研究方法比其他方法得到的数据可靠。在孕产妇中，TM通过蛋白C抗凝途径的作用被认为是决定胎盘抗血栓形成性的主要因素，从而控制了凝血和抗凝/纤溶之间的平衡。在本文的研究中，TM水平在怀孕期间显著升高，在孕晚期（妊娠28-40周）参考区间略高于正常人群参考区间。在不同的研究中，妊娠期间TM水平的变化存在差异，这可能是由于怀孕周数的变化以及研究对象的差异所致。比较梅老师的研究结果，显性DIC组和前DIC组的TM水平均高于本研究的孕期参考区间，间接说明本研究结果可用于诊断孕妇DIC。tPAI·C是t-PA与其抑制剂-1（PAI-1）的1：1复合物。它与微血栓形成引起的器官衰竭有关，并且tPAI·C的测定比活性PAI-1容易实现。从以往研究来看，t-PA和PAI-1在孕晚期（妊娠28-40周）较非妊娠和孕早期升高，但关于孕产妇tPAI·C的研究很少。在本文的研究中，检测了不同胎龄孕产妇的tPAI·C水平，发现妊娠期间tPAI·C浓度逐渐升高。关于PIC本文研究表明，从孕早期（妊娠5-12周）到孕晚期（妊娠28-40周）的PIC水平保持稳定，这表明纤溶酶的水平在受孕过程中没有发生变化。此外，本文研究孕早、中、晚期的参考区间都超过了正常参考区间，与Hayashi等人的结果相似。尽管在该研究中孕产妇和非孕妇之间的差异不显著，但结果证实正常PIC的参考区间不能用于孕产妇，本研究中孕产妇PIC的参考区间是很有价值的。翻译摘要部分供参考。摘要目的：妊娠是一种高凝状态，本研究的目的是观察凝血酶抗凝血酶III复合物（TAT），血栓调节蛋白（TM），组织纤溶酶原激活剂-抑制剂复合物（tPAI·C）和纤溶酶-α2纤溶酶抑制剂复合物（PIC）的变化，为我国健康孕产妇人群建立孕期特定性参考范围。方法：在华北地区共收集190例健康孕产妇，孕早期（妊娠5-12周）59例，孕中期（妊娠13-27周）60例，孕晚期（妊娠28-40周）71例。TAT，TM，tPAI·C和PIC测定均在Sysmex HISCL 5000自动化学发光免疫检测系统上完成，在2.5%和97.5%的分布范围建立了妊娠期特定参考区间。结果：TAT、TM、tPAI·C、PIC在孕早期的参考区间分别为0.40-3.65ng/mL、4.85-8.80TU/mL、1.75-6.40ng/mL、0.25-1.05μg/mL。在孕中期，参考区别分别为1.65-8.61 ng/mL、5.70-9.93 TU/mL、2.91-7.71 ng/mL、0.33-2.02μg/mL。在孕晚期，参考区间分别为3.16-12.68 ng/mL、5.50-14.24 TU/mL、2.70-10.69 ng/mL、0.24-1.54μg/mL。结论：本文研究了妊娠期TAT、TM、tPAI·C、PIC的变化，并讨论了健康孕产妇妊娠期的特定性参考范围。TAT、TM、tPAI·C水平从孕早期（妊娠5-12周）到孕晚期（妊娠28-40周）逐渐升高，PIC水平在整个妊娠期保持稳定。END文章来源：东源诊断，订阅号若有侵权或转载限制请联系我们，我们将第一时间联系您并进行删除。 编辑：青翠欲滴校审：晨晨